【注册圈】交流群问答集锦-2022 (3.28-4.02)

1、现场检查

Q：（宁波-注册-小月）：你们有没有遇到过产品没做现场核查和GMP符合性检查然后就直接被CDE获批的情况呀？

A：（西安+研发QA+Sunny）：有，我们有个补充申请，没有进行注册现场核查和GMP符合性检查就直接获批了。说是可以风险决定是否现场核查，但是基本都会核查。

2、申报流程

Q：（宁波-注册-小月）：有没有人遇到过，注册申报时CDE没要求做现场核查，但是产品获批以后省局要求做GMP符合性检查的情况？

A1：（浙江-注册-Lisa）：按照现在核查的要求，本来注册核查就是根据风险决定来不来啊，GMP符合性检查根据生产监督管理办法首次上市都是要做的。GMP符合性检查是每个品种上市前都会做的，跟注册核查不同，不是基于风险决定是否要做。

A2：（福州-注册-小陈）：有的，我们品种没做注册核查。获批需要进行GMP符合性检查。你们持有人及生产企业是同一家那就一起查了。

3、申报流程

Q：（北京-RA-二毛）：临床用的样品委托生产，这个生产厂可以没有药品生产许可证吗？

A1：（广西 临床 天天天蓝）：我们这边不接受这种情况，临床试验立项不能通过。

A2：（臭不要脸的）：生产许可证必须要有，伦理要求的。伦理立项资料，和机构立项资料生产许可证都是必须的。没有生产许可是不能从事任何药品生产的，伦理批件拿到以后才能申请临床批件。

A3：（北京-RA-多肉葡萄）：IND交资料可以不要生产许可证。

A4：IND交资料可以不要申请人的生产许可证，但临床用的样品委托生产单位必须有生产许可证。

4、生产许可证

Q：（北京-RA-二毛）：办理《药品生产许可证》的时候，是否是绑定已上市品种的？还是会直接给一个生产类别？

A：（海南～注册～梨胡）：不一定绑定上市品种，研发品种也可以的，具备生产该研发品种的硬件和管理文件，最后是新产品验证3批后申请核发《药品生产许可证》（A证）。

5、申请表

Q：（湖北-注册-cuckoo）：最近有填过申请表的么？这里是指的两个规格的话，第一个填否，第二个写是，然后后面的框填申请表的核对码么？

A1：（宁波-注册-小月）：第一个填否 第二个填是。第一个填完以后退出界面会有一个申请号，第二个就填写那个号码。不是核对码

A2:（上海 注册 小安安）：这个补充申请、临床试验和上市申请有。备案多规格也没有。

6、申报流程

Q：（）：一个品种的原料药跟制剂都是自己研发的，为啥要先把原料药备案，拿到受理号后再制剂申报？不能原料药跟制剂同时提交申报吗？

A：（宁波-注册-小月）：原则上是可以的，但是你这个原料药如果不单独做备案的话，未来是不考虑卖给其他客户吗？就自己公司用？如果你就现在联合申报使用的话，后面再做备案，不是增加CDE的工作量嘛，所以一般都会先备案原料药，受理以后再报制剂。

7、参比制剂

Q：（江苏-注册-John Chen）：原研在美国和欧盟都上市，都进入国内的参比制剂目录，是不是哪家有渠道，可以随便选啊？

A：（广州-注册-fengkai）：首先要确定美国和欧盟上市的原研生产商是否一样，并根据“已发布参比制剂有关事宜说明”判定其等同性。

8、申报资料

Q：（注册er）：改良新药，2个规格，一套资料，申报IND的话，资料里面体现几个规格呢？如果2个规格写上，申请表是分开2个吧，这样批下来通知书是几个呢？是看需要做几个临床批几个？

A1：（广州-注册-fengkai）：一般都是以大豁免小，填两个申请表，记得在申请表特别声明事项备注。申报资料体现两个规格。

A2: 批下来通知书是两个。

9、原料药工艺步骤

Q：（年-原料药合成-合肥）：采用已经获批的原料药为起始原料，仅一步成盐制备的原料药是否可以满足申报需求？

A：（注册）：我问过CDE，说可以。

10、IND申报

Q:(您查找的用户不存在):IND申报口服，但临床1-2期后变成其他给药途径，需要重新做药理毒理么？

A:(Sword):需要，相当于重新申报IND了，比如氯化钾，口服没啥问题，要是静注的剂量大了直接就是注射死刑了。

11、非临床药学研究

Q：（东北+工艺研发+盖）：在开展非临床研究前，药学研究必须做到什么程度，有明确规定吗？新药。包材相容性，运输稳定性是不是都可以这时候不做啊？

A1：（snowy）：有些小试有些拿原料简单处理都可以进行非临床研究了，没有明确规定。

A2：（兰y）：运输稳定性要做，这两个都要做。

A3:（山东～RA～微笑）：非临床阶段，包材供应商提供的资料即可，上市注册前完成充分研究，在CDE有一期细胞治疗产品相关问答，你可以看看，里面有你提到的问题。

A4：（）：没有明确规定药学研究必须做到什么程度，但至少要工艺初步确定，物质结构明确，有初步的质量标准，能初步确定产品质量及稳定性。药学研究越深入，对后期研究越有利。

12、稳定性考察

Q：（注册-北京）：药品上市后变更（增规格）补充申请批准后，正式实施后前三批需要做长期稳定性考察吗，有没有依据啊。现在就看到GMP2010版里，“改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。”按照这个说法，做个质量评估结论不影响有效期，就可以不做长期稳定性考察？

A：（上海-注册-贰雯）：

工艺验证批三批稳定性做完就行。现在仿制药注册批量和上市批量要一致，你研发时已经做过了，如果没有变更或者偏差啥需要补充稳定性，其它就跟日常一样只要做好持续稳定性考察就可以。没有必要再做上市后三批的稳定性，当然如果想做不阻止。你可以再好好看看15年的那个稳定性指导原则，还有里面对于生产批次的定义，其实说的很清楚的。

13、一次性进口

Q：（浙江-RA-鱼儿）： 研究用的报国家局的一次性进口，需要什么资料，大家有经验吗？还需要省局的同意函吗？

A：（沐梓—注册）：按照120号文准备资料就行，不需要省局的意见函。我们也是去年11月份左右报的国家局的一次性进口，没有交省局意见函呢。

14、稳定性数据

Q:(北京注册-喵):之前向Cde提交了补充资料以及12月和18月的稳定性资料，现在想把提供24月的稳定性数据。该怎么做呀？

A1:(长沙-原料药研发+注册):这个不用提交了吧，后期想延长有效期，拿稳定性数据去省局就行了。

A2:(左手倒影):我们都是征求了CDE审评老师的意见后，以公文形式递交后续稳定性资料。有的审评老师可能不同意申请人再递交资料的。

15、参比制剂

Q:(安徽---zy):假如仿制药参比制剂目录公布的参比制剂写的是欧盟上市，但是看持证商应该是法国的，这个原研如果在欧盟多个成员国都有上市，是欧盟上市所有的原研都可以当参比，还是只能选法国的

A:(南京-化药注册-小迟):欧洲多国上市的情况持证商一致就问题不大，不一定要在法国买，如果变了最好走个目录增订。目录增订流程跟报参比制剂类似，CDE申请人之窗交异议申请表。

16、辅料稳定性数据

Q:(默名):辅料备案稳定性数据至少需要多长时间。

A:(淄博注册云飞):3个月。

17、辅料登记

Q:(000):现在口服制剂辅料抗氧化剂需不需在CDE登记啊？

A:(山东鲁南):19年56号文，有免登记辅料目录。

18、一次性评价

Q:(阿赖耶识):2007年10月份以前上市的仿制药都没有开展质量和疗效一次性评价吗？

A:(Martina):是的。

19、临床研究

Q:(翟小柔~~):生物类似药三期临床统计分析中，群体pK有必要进行吗？

A:(王青松@临床CRO.普瑞盛):要求做。

20、申报资料光盘

Q:(suking):如果邮寄电子申报资料光盘，需要给药审中心邮箱发邮件吗？如果现场递交电子申报资料光盘，关于预约的最新文件是哪个？

A:(小玉):邮寄和现场提交都需要向中心发邮件，现场递交需要在申请人之窗先预约，填写来访人员登记表后，一份委托书（格式按2019年232号公告）、经办人身份证原件及复印件1份；在打印一份预约和来访登记表。

21、免临床申请

Q:(北京-注册-小兰):4类滴眼液提交注册是否要提交免临床申请？

A:(上海-化药CMC注册-陈述增):若真溶液 Q1 Q2 Q3一致=CMC一致，另需非临床的动物溶血、过敏、刺激，申请免BE,真溶液的滴眼液比注射剂的处方要求还多一些 因为房水体积小、缓冲空间几乎无 CMC最好绝对一致,注射液缓冲液种类可以换，但滴眼液不能换，因为更换后带来的渗透压等差异不能保证滴眼液的安全性。

22、 BE备案

Q:(青岛RA_Arya):做预BE需要进行BE备案嘛？如果备案的话，预BE的样品需要进行留样嘛？

A1:(上海-药品研发-王康):原则上推荐，但目前没有强制。备案需要可溯源。

A2:(郭晶涛):有些在CDE登记的也是预实验。

A3：备案的话，预BE的样品需要进行留样。

23、参比制剂

Q:(苏州-PM RA-王琦芳):做仿制药3类一定要用国家局公布的《仿制药参比制剂目录》里有的参比制剂吗？那如果一个品种不在《仿制药参比制剂目录》里，我们可以直接买原研产品作为参比制剂吗？

A1:(柳山莨菪子):最好申请为参比，以免带来风险

A2:(山东-注册-anne):最好参比制剂备案，万一后面CDE不认可。你通过了，后期CDE就会把它加入目录

24、光盘

Q:(北京 注册 Su):数据库光盘需要用档案级光盘刻录吗，这个有规定吗？

A1:(成都-xiang):有规定，是需要用档案级光盘。

A2:(武汉－药品注册－孙项):参考

25、文献翻译

Q:(北京-注册杜):上市申请中有参考文献，需要全部翻译吗？

A1:(浙江- RA- Jackie):可以只翻译用到的部分,我也不知道出处在哪,但是我们有这样提交过,已经受理。

A2:(北京-注册-刘成林):我们也是这么处理的。

26、稳定性考察

Q:(浙江-药品注册-紫云):冻干粉光照稳定试验，放透明西林瓶光照不稳定，带外包装纸盒稳定。注册资料里还需要提供只放西林瓶的光照数据吗？ich里是说试验一直做到产品能抵御光照的条件。所以就做到纸盒包装的光照稳定，西林瓶内包光不稳定数据还需要提供吗？药典上说这个物质本身就是光不稳定的呢？

A:(复杂注射剂-张福明):正常情况下，需要提供西林瓶光照稳定性数据，即使药典中明确本品对光敏感，需避光或遮光保存。

27、进口检验

Q:(江苏-注册-小二货):进口销售的产品，过关的时候是每批都需要提供按照批准的标准进行检验的报告单吗？还是说可以先进来在国内检验？ 是海关检，还是原厂提供就好？

A:(老挝药品注册 北京 刘):一般都需要进口检验，除非你有免检。原厂的,海关是抽检。

28、内控标准变更

Q:(Chgw_Ethan):一原料药是与制剂一并递交审评的，制剂生产商制定有原料药的内控标准，现想对该原料药内控标准进行变更（包括：因欧洲药典升级而需变更干燥失重的检验方法，删除某些残留溶剂的检测），制剂生产商需要按重大变更来递交补充申请吗？

A:(落魄书生舍命护鬼魅):可以参考下变更原则里生产工艺变更部分，里面有提到对于原料药内控标准的变更，需要评估是否会降低制剂的质量控制水平。你提到的“删除某些残留溶剂的检测”如果是符合“重大变更”（3）项的，得需要走国补。主要还是看对制剂影响是更严格还是更宽松了。

29、注册变更

Q:(江苏注册-臧建英):原料药生产反应中的催化剂用量减少，是按照微小变更还是中等变更申报补充申请，上市变更指导原则中好像找不到参考依据。

A1:(四川-水无忧):临床期间药学变更里面，说催化剂用量调整是一般变更。

A2:上市后需要根据催化剂用量减少后对原料的影响程度评估后确定。

30、申请表

Q:(北京-RA-紫色心情):如果我有一个产品分别报同一适应症成人和儿童两种人群的IND，然后每个人群为一个临床试验方案，那么申请表中其它特别声明事项中我需要特别声明有多个方案的申请么？还是不需要特别声明呢？因为我每个人群有自己的方案。谢谢各位，有没有类似经验的？

A:(北京注册莹):我感觉多个方案的申请是针对你一个ind或nda中是否有多个方案，而不是不同ind间是否有多个方案。

31、溶出曲线测定

Q:(wsf):《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》里提到：采用f2法比较溶出曲线时，两条溶出曲线的取样点应相同。时间点的选取应尽可能以溶出量等分为原则，并兼顾整数时间点，且溶出量超过85%的时间点不超过1个，这个溶出量等分如何理解呢？

A:(南京汉欣宋季磊):25%、50%、75%、100%。

32、临床试验

Q:(RA Lisa):仿制药3类是进行PK+3期临床试验吗？是需要提交临床试验申请的吧？4类是只要BE吗？

A:():对于注册分类3类的药品，申请人应根据对临床试验文献资料的评价情况，结合现行法规要求，提交临床研发计划和具体的临床试验方案。具有良好临床数据基础的，临床试验要求相应较少；临床试验数据基础薄弱或缺乏的，应按照新药技术要求，通过临床试验和/或非临床试验研究药物的有效性和安全性等。对于注册分类3类的口服固体制剂，申请人在提交临床试验申请时，应在临床试验报告中提交研究药物的生物等效性备案资料，以及已经完成的生物等效性研究报告。

33、供应商变更

Q:(过儿):我们工厂已上市品种需要更换原料供应商，想问一下咱们这种情况需要补充哪些方面的研究？

A1:(理真):原料药的质量对比研究和制剂的质量对比研究，包括稳定性。

A2:口服固体制剂需要进行变更前后多种溶出曲线对比。

34、供应商变更

Q:(过儿）：变更原料供应商，其中一个供应商的资质是A，但是晶型和我们现在使用的不一致，请问这种情况更换，我们需要补充哪些研究呢?

A1:(河北-国内注册-书生):按照原则要求，一般变更后的原料药为A的，直接走中等变更报省局就行，但是你提到晶型不一致，这得需要跟当地省局沟通看是否需要上报国补还是他们那边直接受理备案了。等定了变更类型，自然也就知道做哪些研究了。

A2:(王磊):可能要做BE吧。

A3:(此程醉梦(^_^)):主要还是看不同晶型对制剂有没有影响，如果是口服固体，可能会要求重做BE，液体制剂可能会好点，个人看法哈。

35、临床试验申请

Q：（Λουκα）：已上市化药或生物制品变更，提出临床试验申请，只需提交《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》要求资料吗？还是需要按《已上市生物制品变更事项及申报资料》要求提交全部资料？

A：（注册圈）：首先要看“已上市化药或生物制品变更，提出临床试验申请”是什么情况，如果是药学变更引起的需要提出临床试验申请，需要按照要按《已上市生物制品变更事项及申报资料》要求提交全部资料；如果是增加适应症等之类的单纯临床试验变更，按只需提交《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》要求资料。

36、申报策略

Q：（铜豌豆）如果一个进口多剂量滴眼液在国内上市了4/5年又没继续再注册，也没国产上市，现在仿制他的单剂量剂型，需要做大临床吗，同组份的其他剂型国内已有很多也有进口。免大临床的可能性大吗？

A：（注册圈）：能否免大临床，需要看国内是否有该品种的完整的有效性和安全性数据。

37、IND申报

Q：（上海-注册-xwfunny）：提交两个在研单药（A和B）联用的IND申请必须先申请pre-IND会吗？如果A和B是同一申请人的产品，是否只需任意以A或B的名义提交联用的IND申请就够了，而无需A和B都提交联用的IND申请？

A：（注册圈）：如果A和B是同一申请人的产品，可以任意以A或B的名义提交联用的IND申请。

38、申报策略

Q：（云）：一个原料药的起始物料就是一个获批的原料药，那么只通过一步成盐精制的申报能被受理吗？

A：（注册圈）：如果这个原料药进行了充分的药学研究应该是可以的，如果该原料药是很久以前批准的，没有充分的研究风险就比较大。能否受理的关键不是该原料没有有批文，而是该原料药的前期研究是否充分，目前的工艺和标准是否可控。

39、生产技术转移

Q：（北京-注册-杰然）：生产技术转移现在按照518号文件提交还走得通吗？

A：（注册圈）：建议参照WHO最新指南：《药品生产技术转移指南》（2020.12发布）

40、微生物限度检查

Q：（minka）：滴眼液的起始物料入厂检，微生物限度检查的菌种类和标准怎么订？有老师知道这个吗？

A：（注册圈）：根据滴眼液最终灭菌工艺进行评估后确定。

41、临床申报

Q：（图糊涂+注册+成都）：化学药品真3类申请临床的时候，参比可以是未公示的吗？就是参比制剂信息那里可以不填吗？

A：（注册圈）：不可以，参比制剂如果未公示需要自己提交参比制剂遴选申请。

42、沟通交流会

Q：（sailor）：对于EOP1或EOP2的沟通交流会议，资料需要按照CTD格式准备么？

A：（注册圈）：建议按照CTD格式准备，清晰明了。

43、药学研究

Q：（盖）：在开展非临床研究前，药学研究必须做到什么程度，有明确规定吗？

A：（注册圈）：没有明确规定药学研究必须做到什么程度，但至少要工艺初步确定，物质结构明确，有初步的质量标准，能初步确定产品质量及稳定性。药学研究越深入，对后期研究越有利。

44、优先审评

Q：（）：重大专项、一类新药可以申请优先审评吗？重大专项是不是不属于国家局规定的其他优先审评审批的情形？

A：（注册圈）：重大专项不属于国家局规定的其他优先审评审批的情形。

45、原辅料相容性

Q：（张乐）：NDA申报时，所有的辅料都必须做原辅料相容性吗？IND时做过，但是不全，现有临床批次的稳定性数据，是否可以证明相容性良好？

A：（注册圈）：原辅料相容性的目的是为后期处方工艺筛选提供借鉴和参考，为后续开发过程中少走弯路，减低风险，如果你通过评估，确定你所选择的辅料和原料没有不相容的风险或者不相容，但可以通过工艺改变，不做这种辅料也可以，但这个评估需要有充分的依据支持你的评估。IND时做过，但是不全，现有临床批次的稳定性数据。可以证明相容性良好。

46、包装变更

Q：（丽子）：非无菌固体原料药，内包装不变，外包装原来是纸桶，现在想新增外包装纸箱。

如果新增外包装对应的稳定性与原包装无差别，两种外包装形式同时存在，后续如果有其他工艺变更导致新放稳定性批次，市售包装是任一即可吗？两种外包装都要放稳定性样品？

A：（注册圈）：产品的稳定性既与产品本身性质有关，也与采用的包装材料有关，工艺变更后产品性质发生什么样变化，这个性质变化两种包装是否都能满足其稳定性要求。这些都是必须考量的因素，不是简单的采用一种还是两种放稳定性。建议采用两种外包装都要放稳定性样品。

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